Fondé en 1944 afin de contrer les expériences occultes menées par les Nazis puis par les soviétiques, le B.P.R.D. - Bureau de Défense et de Recherche sur le Paranormal - intervient partout dans le monde où le besoin se fait sentir. Hellboy fut l'un des premiers agents à l'intégrer avant de partir vivre des aventures en solo.
À la suite des catastrophes survenues en cascade au cours de ce qui a été baptisé « Le Fléau des grenouilles », le B.P.R.D. se voit contraint d'opérer sous le contrôle strict des Nations Unies. Les membres de l'équipe sont cependant très rapidement confrontés à de nouvelles horreurs. Des gens disparaissent d'une petite ville sans laisser aucune trace, près de laquelle des monstres déambulent dans les bois, tandis qu'une nouvelle et terrifiante créature semble bien déterminée à faire se déverser l'Enfer sur Terre...