Publié en 1912 en dix-huit épisodes, Le Mystérieux Docteur Cornélius apparaît sans conteste comme son chef-d'oeuvre. Selon Blaise Cendrars, il est «ce roman du monde moderne où, par les tableaux de la nature exotique, son amour des aventures, son goût policier de l'intrigue, son penchant métaphysique, son don de visionnaire scientifique» Le Rouge «a fait la somme du roman du XIXe siècle...».
Grands et petits se plongeront avec délices dans cet univers romanesque singulier, où la puissance créatrice, la fantaisie et l'imagination dominent. De New York à la Bretagne, du Grand Ouest américain à l'Île des Pendus, la plume de Le Rouge entraîne le lecteur dans des lieux étonnants, mystérieux et énigmatiques, où s'affrontent impitoyablement deux conceptions du monde antagonistes; l'une, incarnée par le sympathique savant français Prosper Bondonnat dont les travaux de recherches sont orientés dans le seul but d'ajouter une pierre à «l'édifice radieux de la modernité», l'autre, par le maléfique docteur Cornélius Kramm, chirurgien esthétique américain, «sculpteur de chair humaine», inventeur de la «carnoplastie», obsédé par la conquête du pouvoir et de l'argent.